吡唑通常存在于药物和农用化学品中，它们的直接合成为活性化合物的发现和更大规模制备打下基础。在这些杂环的众多合成方法中，偶极环加成物为从简单的底物中获得复杂的吡唑提供了一种方便的方法。在这种背景下，我们对利用炔烃和斯德酮的环加成反应合成吡唑有兴趣，然而，这些反应常常要较高的反应温度（通常为160-180°C）和较长的反应时间。然而，最近，Taran等人设计了一种铜催化的末端炔烃环加成反应，在较温和的条件下（60°C，16h）下进行，并拥有非常良好的区域控制。

  此外，我们还报道了醋酸铜促进的斯德酮和末端炔之间的环加成，以区域选择性的方式获得1,4-二取代吡唑。虽然该反应产生1,4-二取代异构体，拥有非常良好的区域控制，并使用现成的醋酸铜，但它需要化学计量的铜和两个当量的炔底物。我们推断，需要过量的炔烃来调节将Cu（II）还原为Cu(I)，从而促进反应性Cu-乙酰内酯中间体的形成，除了这些缺点，乙酰铜是极不溶的，并容易形成聚集体。这降低了溶液中活性试剂的浓度，以此来降低了反应速率，由于厚泥浆的形成，导致了更大规模的混合问题。

  我们设想流动化学能够给大家提供一种有效的方法来解决醋酸铜促进的炔和斯德酮环加成中遇到的最关键的问题。在炔和偶氮化物的点击反应生成外，使用负载催化剂促进偶极环加成还没有被广泛报道。然而，在后一种情况下，几种不同的支撑形式的铜已被证明成功地促进了批量和流动的反应。例如，Cu(0)粉末、负载在Amberlyst®A-21上的碘化亚铜以及氨基化二氧化硅上的Cu(I)和Cu（II）盐均被证明是有效的。为了更好的提高铜促进环加成物的范围和多功能性，我们决定研究负载铜催化剂在吡唑合成中的潜力。

  Amberlyst®A-21这是一种胺基聚苯乙烯树脂，用额外的胺基改性硅胶以协助铜配位。选择与这些载体配合的铜源是碘化亚铜和醋酸铜，代表了不同氧化态下的催化剂配合物。负载催化剂的制备方法遵循文献中报道的步骤，两种不同的Cu/硅载体由商用色谱级硅胶（30-70µm粒径）制备，首先与相应的硅氧烷甲苯回流24h，功能化加入氨基。在过滤和干燥功能化的二氧化硅载体后，它们在醋酸铜存在下的乙醇中搅拌，得到颜色鲜艳的蓝色固体。Amberlyst®A-21载体由市售的树脂制备，首先用甲醇和二氯甲烷处理，然后用相应的铜盐在乙腈中摇晃16小时（流程图1，式(3)）。采用电感耦合等离子体原子分析（ICP-MS）建立每个负载催化剂体系的铜含量，负载表示为质量百分比（每100g载体铜g）。结果总结在表1中。

  初步的环加成研究强调，Amberlyst®A-21不适合这种化学反应，因为观察到的环加成反应的转化率非常低（表2，1-4）。

  这种聚合物由于其低热阻，不能在100°C以上的温度下使用。为了更好的提高Amberlyst®A-21负载的铜(I)碘化物的性能，我们考虑了添加含氮配体。然而，加入1当量的（TMEDA），得到相应的1,4-二苯基-1,3-丁二炔产物，没检验测试到所需的吡唑。另一方面，加入1当量的2,2-联吡啶显著地改变了反应的结果，因为在6小时内完全转化为1,4-二取代吡唑。虽然这种铜配体组合能在80°C下形成产物，但要进一步纯化分离联吡啶配体。

  因此，我们研究了在较高温度下的硅负载替代品，以试图找到一种通过过滤去除负载催化剂，可以一步提供清洁产品的系统。事实上，二氧化硅负载催化剂表现得更好，可以在3小时或更短的时间内完全转化。令人满意的是，对于二氧化硅-1和二氧化硅-2负载的催化剂，发生环加成所需的炔烃量能够大大减少到1当量，但对吡唑产品的转化率没有影响。催化剂二氧化硅-2是选择进一步研究的催化剂，因为它提供的产品的反应时间更短（2h），粗产物含有较低水平的杂质，同一批催化剂可以重复使用4个循环，而不降低其性能。最后，我们注意到，为实现斯德酮底物的完全转化所需的铜的负载显著减少。事实上，25-30mol%的催化剂负载始终提供了最佳的性能。

  我们开发了一种新的方法，利用硅基铜催化剂，通过斯德酮和炔烃环加成反应区域选择性合成1,4-二取代吡唑。该方法也首次在连续流中实现，显著减少了反应时间，并证明了连续工艺的可行性。此外，该流过程的放大已成功地实现了合成含酯的吡唑衍生物，显示了该技术能为其他固体负载催化过程的发展提供了参考